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通过抑制细菌进化来抑制抗生素耐药性-生物技术篇

2020-08-03 14:45:09

由于许多引起疾病的细菌使其盾牌不受当前药物的影响,新的生物技术策略对于保护人们免受治疗抵抗感染至关重要。

降低有害细菌的突变率可能是一种尚未尝试的阻碍抗菌素耐药病原体出现的方法。该提议的策略来自西雅图UW Medicine的传染病研究发现。

关于这项工作的报告本周发表在“细胞出版社”期刊之一的“分子细胞”上。主要作者是Mark N. Ragheb,医学博士/博士。华盛顿大学医学院的学生。高级研究员是华盛顿大学医学院微生物学副教授Houra Merrikh。

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科学家们指出,虽然抗微生物药物抗药性的大多数努力都集中在生产更好的抗生素上,但“历史证明,无论新药的性质或效力如何,都会产生抗药性。”

他们解释说,抗生素耐药性感染引起的死亡人数在世界范围内已达到令人震惊的数字,并且到本世纪中叶显示出超过其他原因的死亡率迹象。

在寻找另一种对抗这种公共卫生威胁的方法时,微生物学家,基因组科学家,病理生物学家以及分子和细胞生物学家团队发现了许多不同细菌突变的关键推动者的证据。这种蛋白质因子DNA转位酶Mfd似乎加速了不同物种对所测试的每种抗生素的抗性。

研究人员将细菌蛋白称为Mfd“进化因子”,因为通过提高突变率,它们可以促进细菌的进化。与许多多细胞生物不同,细菌进化迅速。这使他们的物种能够生存或逃脱突然变化的条件,营养物质的稀缺和恶劣的环境 - 包括试图用抗生素或免疫反应摧毁它们。

许多类型的细菌产生Mfd,这表明它在细胞中具有重要的生理作用。虽然它曾被认为有助于DNA修复,但缺失它的细胞对DNA损伤剂并不敏感。那些含量过多的人实际上更容易受到DNA损伤。

例如,在研究甲氧苄氨嘧啶抗药性背后的原因时,研究人员发现当Mfd不存在时,加速抗生素抗性的强效替代基因未能突然出现。在研究了某些具有Mfd的野生型细菌菌株中,那些获得这些所谓的超突变等位基因的突变率超过其祖先菌株的1000倍。

研究人员估计,大约一半的研究菌株在对甲氧苄氨嘧啶产生抗药性过程中会产生超突变等位基因。这些菌株还在其基因组中积累了大量突变。缺乏Mfd的菌株不太可能形成这些超突变等位基因。

研究人员指出,“产生超突变可能提供一种适应性策略来发展高水平的抗生素耐药性,Mfd可能会促进这种现象。”

在他们的项目的其他方面,科学家报告说,Mfd依赖于某些其他蛋白质,这些蛋白质对细菌的遗传机制起作用,以便在抗生素抗性方面发挥作用。与这些虫子生活在实验室菜肴中时发生的情况相比,Mdf在生物细菌感染期间的作用也可能增强甚至夸大。

此外,在该研究项目中获得的数据似乎表明,Mfd在增加突变和促进抗生素抗性中的作用在细菌物种中是高度保守的,并且不仅仅对少数类型的病原体具有特异性。

在研究的几种病原体中,研究人员对导致结核病的分枝杆菌特别感兴趣。他们发现了他们所描述的对代表性抗生素 - 利福平 - 在有和没有Mfd的菌株中的抗性“惊人”差异。

研究人员指出,Mfd对结核分枝杆菌抗生素耐药性发展至关重要的发现可能具有潜在的临床意义。

究竟Mfd如何鼓励突变和抗生素耐药仍不清楚。提出的一个解释是,即使在没有损坏的位置,它也为容易出错的DNA修复奠定了基础。或者它可能干扰固定DNA的其他生化途径。

本研究中的进化分析试图模拟患者感染治疗过程中常见的抗生素浓度变化。当细菌首次暴露于不足以阻止它们的抗生素时,Mfd可能在产生高水平的抗生素抗性方面发挥作用。

研究人员还认为,Mfd促进多重突变的能力可能在多药耐药的发展中具有重要意义。

研究人员根据他们的研究结果得出结论:“我们建议阻止进化因子,特别是Mfd,可能是解决抗菌药物耐药性危机的革命性策略。”

针对Mfd或促进突变的其他进化因子的新型抗进化药物可以补充新的抗微生物剂并减轻染色体获得性突变导致抗菌素耐药性的问题。

他们补充说,原则上,针对Mfd的药物可以在感染治疗期间与抗生素共同给药。这可能会降低治疗开始时出现阻力的可能性。

研究人员表示,除了降低抗生素耐药性的重要性之外,理解和干预细胞的进化能力可能会产生更广泛的影响。这些措施包括限制癌细胞的遗传变化,限制人体免疫系统试图克服的病原体菌株的多样性。

研究人员预测,补充药物,例如拟议的进化抑制剂,可以提高目前治疗的效率和有效性,从而扩大可用于抗击抗菌药物耐药性感染,癌症和其他疾病的药物库。



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